当激素信号遇上神经免疫：一项关于过敏性肺部炎症的新研究
睿智医药涂笑凡博士近期在国际权威期刊《Science Immunology》发表重要研究论文。
该研究首次阐明了雄激素通过调控肺部交感神经发育过程中的性别二态性，进而影响哮喘发生发展的全新机制，为哮喘性别差异及相关靶向干预研究提供了重要理论依据。
青春期，为何成为哮喘进程的转折点
哮喘的患病特征随年龄和性别发生变化。青春期前，男童哮喘相对多见；进入青春期后，部分男性患者症状缓解，成年阶段的性别分布又逐渐转向女性相对多见。性激素变化与这一转折同期发生，但激素如何影响肺部局部免疫环境，长期缺少完整的机制解释。
既往研究已发现雄激素可直接影响部分免疫细胞。涂笑凡博士及合作者把视线移向肺部神经结构：性激素是否还能通过交感神经改变过敏性炎症？为回答这一问题，团队采用屋尘螨（HDM）诱导的小鼠气道炎症模型，并结合性腺切除、睾酮干预、转录组测序、组织透明化与三维成像、单细胞RNA测序、神经元特异性基因敲除和肺功能检测，逐层追踪激素、神经与免疫之间的联系。
雄激素把信号传给了肺部交感神经
研究首先在交感神经元中检测到雄激素受体。转录组结果显示，雄激素调控的一组基因与神经发育和神经功能相关；肺组织三维成像进一步显示，雄激素信号与雄性小鼠更丰富的肺部交感神经纤维相联系。
当研究人员在交感神经元中特异性敲除雄激素受体后，肺部交感神经纤维长度明显下降。由此，雄激素对肺部炎症的影响从免疫细胞本身延伸到外周神经结构。
交感神经元雄激素受体缺失后，小鼠肺部TH+交感神经纤维减少（论文Fig. 4A-B）
来源：Tu et al., Science Immunology, 2026。图示为小鼠实验数据。
去甲肾上腺素把神经信号接入2型炎症
在HDM反复暴露后，交感神经元雄激素受体缺失小鼠出现更多支气管肺泡灌洗液和肺组织嗜酸性粒细胞，同时伴随IL-5升高、杯状细胞增生以及气道阻力和弹性反应增强（图2）。研究人员还在体外观察到，去甲肾上腺素能够降低肺部2型天然淋巴样细胞（ILC2）中的IL-5水平。
雄激素受体在交感神经元中被敲除后，嗜酸性粒细胞、IL-5、杯状细胞增生及气道高反应性等指标的变化（论文Fig. 4G-P）
来源：Tu et al., Science Immunology, 2026。图示为小鼠实验数据。
这些结果支持一条连续的调节路径：雄激素促进肺部交感神经结构形成，交感神经释放的去甲肾上腺素参与抑制ILC2相关的2型炎症，进而影响嗜酸性粒细胞募集与过敏性气道反应。
该研究成果简介示意图
来源：作者原实验室。
8月25日，《Nature》以Research Highlight形式介绍了这项研究。
该成果在《Nature》期刊中以Research Highlight的形式介绍
来源：https://www.nature.com/articles/d41586-026-02611-4
将药效、暴露与早期安全性证据纳入同一评价框架
在具体项目中，体内药效结果可进一步与PK/PD、组织分布及生物标志物定量分析相结合。睿智医药可提供LC-MS/MS、配体结合分析和生物标志物定量，并可根据项目需要衔接探索性毒理与安全药理研究，用于评估暴露是否达到预期、药效是否与暴露及靶点调节相一致，以及是否出现需要进一步验证的早期安全性信号。探索性研究结果不替代正式GLP毒理和临床安全性评价。
为神经—免疫交叉研究补充科研视角
睿智医药已布局细胞与分子神经科学、电生理、原代神经元与iPSC细胞研究、体内模型、病理分析及DMPK等能力。涂笑凡博士加入公司后，其在呼吸系统炎症、神经—免疫互作和跨层级机制研究方面的科研经历，有望进一步丰富相关项目的科学讨论与研究设计。具体服务范围和实施方案以项目评估为准。
将机制假设转化为可检验的研究问题
该研究从哮喘发生与缓解的年龄及性别差异出发，在HDM诱导的小鼠过敏性肺部炎症模型中，解析了“雄激素信号—肺部交感神经支配—去甲肾上腺素—ILC2相关2型炎症”的调控链条。相关结论基于小鼠实验，尚不能直接外推至人类疗效或临床治疗。针对具体药物项目，睿智医药可根据作用机制与分子特点，协同设计疾病模型、药效与药效动力学、DMPK及早期安全性研究，为临床前决策提供多维证据。
从疾病模型到多层级机制证据
该论文在HDM诱导的小鼠模型中，结合免疫炎症表型、肺部交感神经结构、转录及分子通路、气道高反应性等指标，并通过内源性雄激素去除、外源性睾酮补充及交感神经元雄激素受体条件性敲除等实验，支持上述机制链。
这项研究展示了如何利用多层级证据检验机制假设。研究提示局部交感神经信号或雄激素信号可能构成潜在干预方向，但尚不能表述为已经完成临床验证的治疗靶点。对具体药物项目，可在适用情况下综合分析靶点调节、组织暴露、PD、药效及耐受性或安全性信号，但各项证据需要根据项目单独设计，不能视为自动“互证”。
以多平台读出支持免疫与炎症机制研究
睿智医药的免疫研究能力覆盖体外、体内和离体分析，可利用多色流式细胞术、ELISA、Luminex、ELISPOT、QuantiGene及AlphaLISA等技术，对免疫细胞组成及活化状态、细胞因子水平、转录和信号通路相关读出进行分析。上述能力可根据具体项目需求与疾病模型、病理分析及DMPK研究协同应用。
深化呼吸系统炎症模型的多维评价
睿智医药提供OVA诱导和HDM诱导的小鼠哮喘模型，以及博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型。针对具体项目，可根据候选药物的作用机制，将模型给药、免疫表型、炎症因子、组织病理和气道高反应性或肺功能等读出进行组合，形成与研究问题相匹配的实验设计。
注：该论文结论基于小鼠模型，向人类疾病机制及临床治疗的外推仍需进一步研究；已发表的论文研究成果与睿智医药平台服务相互独立。
参考资料：
论文原文｜Science Immunology：Androgen signaling via sympathetic neurons regulates allergic pulmonary inflammation
延伸报道｜Nature Research Highlight：Asthma in some boys stops at puberty: mouse results hint at why
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播客丨睿智Talk
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